Dos hermanos alquimistas llamados Edward y Alphonse Elric se ven obligados a investigar al líder religioso de la ciudad de Lior, el cual utiliza una extraña piedra roja que imita los poderes de la piedra filosofal, sin embargo, hace pasar estos hechos por «milagros». Durante la búsqueda de los hermanos de la supuesta piedra filosofal, se revela que desean utilizarla para poder regenerar las partes de su cuerpo que habían perdido al intentar revivir a su madre a través de la alquimia. Posteriormente, Edward logra derrotar al líder de Lior, pero descubre que la piedra que éste poseía era una falsificación. Más tarde, por medio de su accesibilidad a grandes tipos de información por ser un alquimista estatal, Edward visita varias ciudades junto con su hermano para poder encontrar la piedra filosofal real. No obstante, siempre terminan desviándose de su objetivo para ayudar a los civiles con sus problemas.
Roy Mustang —uno de los superiores de Edward— le comenda reunirse con Shō Tucker, pues éste le podría enseñar más acerca de las propiedades de la alquimia. No obstante, Edward y su hermano descubren que Tucker había convertido a su hija en una quimera (キメラ kimerasu?), pero luego ésta es asesinada por un extraño sujeto llamado «Scar», quien quiere acabar con todos los alquimistas estatales por la extinción de su raza, los Ishbalanes. Mustang y sus soldados llegan para ayudar en la lucha contra Scar, ya que el brazo derecho de Edward y la armadura de Alphonse son dañados seriamente, por lo que deben regresar a su ciudad natal, Resembool, y así reparar sus partes afectadas. Los hermanos van acompañados por uno de sus amigos alquimistas, Alex Louis Armstrong, el cual tiene órdenes de Mustang de protegerlos.
Gracias a la ayuda de su amiga Winry Rockbell, una experta en Automail de Resembool, los hermanos Elric logran recuperarse de su batalla contra Scar. Posteriormente, se dirigen a Central junto con el mayor Armstrong para encontrar las notas sobre la piedra filosofal del doctor Tim Marcoh, que residen en la Biblioteca Nacional, ya que Marcoh había creado en el pasado una piedra filosofal falsa. Cuando logran llegar descubren que la biblioteca estaba hecha cenizas después de una pelea entre Scar y unos extraños seres con apariencia humana llamados homúnculos (ホムンクルス homunkurusu?). Afortunadamente son capaces de recuperar una copia de las notas de Marcoh gracias a Sheska, una antigua bibliotecaria. No obstante, los hermanos se sorprenden al descubrir que la piedra filosofal se crea sacrificando vidas humanas. Más tarde, se infiltran en una instalación abandonada conocida como el «Laboratorio 5», donde averiguan que varios experimentos alquímicos fueron realizados a través del sacrificio humano con personas de una prisión cercana. Mientras investigaban el laboratorio, los hermanos Elric se separan y se ven obligados a luchar contra dos guardias que tienen sus almas selladas a unas armaduras al igual que Alphonse.
Después que Edward derrota a uno de los guardias del Laboratorio 5, los homúnculos logran incapacitarlo rápidamente, ya que su brazo derecho no funcionaba correctamente. De este modo podrían destruir el laboratorio y no dejar ninguna evidencia. Mientras tanto la batalla entre Barry —el otro guardia— contra Alphonse se detiene. Posteriormente, Winry llega a Central para arreglar el Automail de Edward y Alphonse comienza a sospechar —bajo influencia de Barry— que él había sido creado por su hermano y que no era un ser humano de verdad, pero Winry aparece y le dice que está equivocado. Luego, los hermanos deciden viajar a Dublith para continuar con sus investigaciones. El teniente coronel Maes Hughes, quien asimismo realizaba otras investigaciones, descubre varios secretos acerca de algunas acciones de los militares, pero es asesinado por el homúnculo Envy antes de que hubiese podido decírselo a alguien. Mustang descubre que Hughes había muerto y decide a encontrar a los responsables.
De camino a Dublith, los hermanos Elric y Winry hacen una parada en un pueblo llamado Rush Valley, donde se encontraba un experto en Automail. Winry decide quedarse allí como la aprendiz del padre de su nueva amiga. Mientras tanto los hermanos Elric continúan hacia Dublith para reunirse con su maestra de alquimia en la infancia, Izumi Curtis. Edward le comenta a Izumi que se había convertido en un alquimista estatal, pero a ésta no le agrada la noticia. Los hermanos relatan lo que les había pasado, y en el proceso se descubre que su padre, Hohenheim, los había abandonado cuando eran pequeños y quedaron solos con su madre, Trisha. Pocos años después de la muerte de su madre —aún estando jóvenes los hermanos—, en un esfuerzo para volverla a la vida, los pequeños deciden convertirse en los alumnos de Izumi y así poder dominar las propiedades de la alquimia.
El flashback continúa revelando la juventud de los hermanos Elric, donde se muestra lo que sufrieron como aprendices de Izumi. Durante el entrenamiento tuvieron que sobrevivir en una isla durante un mes mientras que luchaban con un amigo de Izumi disfrazado de un animal salvaje. Cuando regresaron a Resembool intentaron resucitar a su madre, como resultado, los hermanos se vieron obligados a abrir una extraña puerta conocida como la «Puerta de la Verdad», la cual contiene toda la información sobre el mundo, pero el pago de esta información fue la pérdida de partes de sus cuerpos. Después de recuperarse de esa experiencia se reunieron con Roy Mustang y Edward decide presentar el examen de alquimia estatal, el cual logra pasar y se convierte en el «Alquimista de Acero». De vuelta al presente de la historia, Edward e Izumi tratan de pensar en una forma de recuperar los recuerdos perdidos de la infancia de Alphonse. Mustang por otro lado se preparaba para ser transferido a la sede de Central.
Mientras que Edward estudia para su evaluación anual, Alphonse recibe una nota de un grupo de quimeras donde le aseguran que tienen información importante para él. Alphonse trata de obligarlos a revelar esta información, pero es capturado y llevado a un bar llamado «El Nido del Diablo». Allí se encuentra con otro homúnculo, Greed, quien pelea con Izumi y Edward para evitar que se lleven a Alphonse. Greed cambia la composición de su cuerpo y parece resistir ataques muy fuertes. Sin embargo, los militares irrumpen en el bar bajo órdenes del mismo King Bradley, aún cuando Edward continúa luchando contra Greed en su forma de «escudo definitivo», causando que la batalla terminara antes de tiempo. Luego se revela que Bradley es en realidad el homúnculo Wrath, y procede a atacar a Greed antes de que éste pueda transformarse de nuevo.
Bradley logra derrotar a Greed y a sus compañeros quimeras fácilmente. En Central, Barry había atacado a uno de los soldados del coronel Mustang, Riza Hawkeye, pero luego éste hace un trato con los militares. Bradley lleva a Greed hacia el creador de los homúnculos, un hombre al cual llaman «Father», quien sumerge a Greed en un extraño líquido debido a su traición y luego lo absorbe junto con los trozos de la piedra filosofal falsa que poseía en su interior. Más tarde, los hermanos Elric regresan a Rush Valley para que Edward consiga un nuevo Automail y cuando están allí se encuentran con el príncipe del país Xing, Ling Yao, el cual está tratando de encontrar la piedra filosofal.
Edward, Alphonse y Winry regresan a Central, donde los hermanos tienen la intención de hacer más investigaciones sobre la piedra filosofal y su paradero. Mientras, la teniente segundo Maria Ross es acusada del asesinato de Maes Hughes, puesto que el homúnculo Envy —la verdadera asesina Hughes— se había transformado en Maria antes de matarlo. Cuando los hermanos se enteran del asesinato de Hughes y el arresto de la teniente segundo se apresuran a confirmar si la información es verdadera. En el camino se encuentran con Barry, que había sacado a Maria de la cárcel, pero es descubierto por Mustang, el cual les ataca en un intento de detener a Maria. Luego, los homúnculos Lust, Gluttony y Envy deciden atacar a Mustang y sus soldados para evitar crear sospechas acerca de ellos.
Barry empieza a perseguir a su cuerpo humano luego de que Lust da la orden de atacar. Esto desencadena una batalla entre Alphonse, Barry, los guardias de Ling y la tripulación de Mustang contra los homúnculos. Lust hiere gravemente a Jean Havoc, uno de los subordinados de Mustang. Así, el coronel logra matar a Lust haciéndola arder con sus llamas repetidas veces hasta que la piedra filosofal que tiene en su interior «se agota». Ling y sus guardias logran contener a Gluttony y Envy, pero luego estos últimos se retiran en virtud a la orden de un homúnculo misterioso, Pride. Edward por otra parte es llevado por el mayor Armstrong a las ruinas de Xerxes para encontrarse con Maria Ross, ya que Mustang había fingido asesinarla. Como Maria se escapa a Xing, Edward se reúne con un grupo de Ishbalanes, quienes le cuentan la historia de la muerte de los padres de Winry: fueron asesinados por Scar en la anterior guerra.
Edward regresa a su ciudad natal, en donde se encuentra con su padre, Hohenheim. Después de una breve discusión, Hohenheim se marcha antes de sospechar sobre el cuerpo que Edward y Alphonse intentaron revivir. Sin embargo, Edward desentierra el cuerpo y descubre que habían tratado de revivir a una persona desconocida que no era su madre. Una vez que regresan a Central, Edward se reúne con Alphonse e investiga la causa del porqué había perdido sus recuerdos. Más tarde, los hermanos deciden luchar contra Scar para ver si los homúnculos aparecen durante la batalla, y así acercarse más a los conocimientos sobre la piedra filosofal. Al tener éxito en la atracción de Scar, empiezan a luchar contra él. Mientras tanto, Ling y su guardaespaldas, Lan Fan, deciden ayudarlos, y tratan de capturar a Gluttony, pero Bradley los descubre y lastima gravemente a Lan Fan.
Ling consigue escapar con Lan Fan de Bradley, pero son seguidos por Gluttony. Winry se involucra en la batalla entre los hermanos Elric y Scar y descubre que éste último fue el asesino de sus padres. No obstante, Edward logra calmarla y luego continúa luchando. Ling captura a Gluttony, pero Lan Fan pierde un brazo mientras lo ayudaba. Pronto, una amiga de Scar de Xing, May Chang, lo ayuda escapar de los hermanos Elric. Edward y sus amigos también escapan a casa del doctor Knox y a su vez descubren que Bradley es uno de los homúnculos. Sin embargo, Gluttony pierde la compostura después de ver a Mustang y lo ataca. Edward, Alphonse y Ling ayudan escapar a Mustang de Gluttony, pero de repente son emboscados por Envy.
Después de una breve pelea, Edward, Ling y Envy son tragados por Gluttony. Mientras están dentro, Envy revela que Gluttony es una imitación de la puerta que aparece durante la transmutación humana, la Puerta de la Verdad. Envy explica que es imposible escapar y revela su verdadera identidad, una criatura gigantesca que ataca de Edward y Ling. Por otro lado, Scar y May Chang están en busca del oso panda de May, quien se encontraba con Alphonse y se dirigían con Gluttony a conocer a Father. Posteriormente, Roy se topa con Bradley, el cual le comenta que anteriormente fue un ser humano, pero cuando se le fue inyectada parte de la piedra filosofal, fue transformado en un homúnculo. De vuelta a la lucha, Edward le informa a Envy que puede escapar utilizando su piedra filosofal. Poco después se encuentran en las ruinas de un país destruido por Father; Edward, Lin y Envy aparecen fuera del estómago de Gluttony, junto con Alphonse y Father.
Father sana a los hermanos Elric ya que como sabe que son los hijos de Hohenheim, menciona que son «importantes para él». A continuación, utiliza el cuerpo de Ling para agregar la piedra filosofal de Greed y éste es convertido en el nuevo homúnculo Greed. Edward y Alphonse intentan salvarlo, pero son atacados por Envy y Gluttony. Scar y May Chang logran llegar, pero son incapaces de luchar contra los homúnculos, por lo que Scar escapa mientras que May es capturada por Father. Father se queda con los dos hermanos y May, pero luego se los entrega a Bradley, quien amenaza con matar a Winry si Edward no continúa trabajando para los militares del Estado. Cuando regresan a la ciudad, Edward descubre que todos los subordinados de Mustang habían sido reasignados. Alphonse se reúne con Lan Fan y May Chang, quienes estaban siendo tratadas por el doctor Knox. Scar encuentra a Tim Marcoh, el cual había sido secuestrado por los homúnculos; así, Scar le pide a Marcoh que le cuente lo que había sucedido durante la guerra de Ishbal, y éste acepta.
Edward se encuentra con Riza Hawkeye, quien le cuenta lo sucedido durante la guerra de Ishbal; los alquimistas estatales fueron mandados para exterminar la resistencia, tras lo cual los habitantes de Ishbal trataron de negociar la rendición, sin embargo, King Bradley no aceptó y ordenó el exterminio de todos; Solf J. Kimblee ayudándose de una piedra filosofal asesina muchas personas, entre ellas al hermano mayor de Scar, el cual transmuta su brazo y se lo da a su hermano; Scar despierta en un hospital donde estaba a cargo de Urei y Sara Rockbell, padres de Winry, y tras darse cuenta de la muerte de su hermano, los asesina y escapa. Al finalizar la guerra Roy Mustang decide convertirse en Führer para mejorar la condición del país en pago por las personas que asesinó; Riza y Maes deciden apoyarlo. Kimblee es enviado a prisión por asesinar a varios de sus superiores.
Scar rescata a Marcoh para obtener más información de Xing y junto con Yoki parten al norte en busca de la investigación del hermano de Scar. Los Elric dejan Central para buscar a May, dirigiéndose a Briggs, la fortaleza de la frontera norte, por recomendación del mayor Armstrong. Allí conocen a la general Oliver Milla Armstrong, hermana mayor de Alex. Luego, son forzados a trabajar en la fortaleza para poder quedarse; mientras los hermanos investigan el nivel inferior de Briggs encuentran al homúnculo Sloth, el cual estaba cavando un túnel alrededor de Amestris.
Los hermanos Elric, junto con los soldados de Briggs, luchan con Sloth; tras detenerlo le cuentan todo sobre los homúnculos a Oliver Armostrong. Luego descubre que Sloth ha cavado el túnel para que Father pueda transmutar el país entero. Mientras tanto Kimblee pelea contra Scar, pero es derrotado, aunque es curado por un doctor con una piedra filosofal. Tras recuperarse se dirige junto con el general Raven a Briggs. Raven le pregunta a Oliver si se unirá a los homúnculos, pero ella se niega y lo asesina. Cuando Bradley descubre que los Elric han pedido ayuda, le ordena a Kimblee que lleve a Winry a Briggs para forzar a Edward a trabajar para ellos.
En Central, Riza descubre que el hijo del Führer es un homúnculo, pero éste la amenaza para que no lo revele. En el norte Kimbley usa a Winry como una rehén para que los Elric cooperen; le ordena a Edward que capture a Scar, encuentre a Marcoh y que asesine a un gran número de personas en Briggs para ayudar a crear una piedra filosofal. Los soldados quimiera de Kimble, Jelso y Zanpano, encuentran y atacan a Scar, pero los Elric lo ayudan y derrotan a las quimeras para mantener sus acciones en secreto. Alphonse y Edward capturan a Scar, pero Winry los convence para que éste les ayude a fingir un secuestro y que Kimblee ya no la pueda usarla como rehén. Scar escapa con Winry, May, Marcoh y algunos soldados rumbo a Briggs. Oliver es llamada a Central, al mismo tiempo que un grupo de soldados de Bradley son enviados a Briggs, mientras que Alphonse se dirige con el grupo de Scar para advertirles.
Olver Armostrong se encuentra con Bradley y toma el lugar de Raven en Central a cambio de ceder el control de Briggs. Riza le revela la identidad del hijo del Führer a Mustang mediante un mensaje codificado. Father recuerda la vez que conoció a Hohenheim, además que se explica cómo fue destruida Xerxes para crear una piedra filosofal. Cuando Kimblee se entera de las acciones de Edward, lo enfrenta, dejándolo severamente herido. No obstante, es rescatado por dos las quimeras de Kimblee, Darius y Henkeil, quienes dejan de servir a Kimblee tras ser traicionados por éste. Alphonse viaja con Winry y el grupo de Scar, pero su cuerpo comienza a rechazar su alma. Kimblee conduce un batallón de Drachma en contra de Briggs. Por otro lado, Hohenheim encuentra a Pride en el subsuelo de Lior y le declara la guerra a Father.
El grupo de Alphonse es atacado por Envy, pero Marcoh destruye su piedra filosofal, reduciéndolo a la forma de un parásito, el cual le es entregado a May para que lo lleve a Xing, pero Envy la convence de regresar a Central. El grupo de Alphonse llega a Lior, donde se encuentran con Hohenheim, quien le cuenta a su hijo sobre su pasado. Greed encuentra y asesina a la quimera Bido, que fue amigo del Greed original, entonces el Greed actual recupera sus recuerdos. Enfurecido traiciona a los homúnculos y ataca a Bradley por matar a sus compañeros. Ling recupera el control de su cuerpo brevemente y se dirige a donde están Edward, Darius y Henkeil y les cuenta los planes de Father, por lo que los tres deciden unir fuerzas con Greed para derrotar a los homúnculos.
En Central algunos soldados, incluyendo a Roy Mustang y sus subordinados, estaban preparándose para derrotar a Father, para ello, primero intentan emboscar a Bradley en un entrenamiento. Edward se encuentra con Hohenheim de nuevo y éste le cuenta su historia. Al mismo tiempo Pride secuestra a Alphonse y toma control de su cuerpo, después junto con Gluttony ataca al grupo de Edward. Aunque son detenidos por los guardaespaldas de Ling, Fu y Ran Fan, ésta última habiendo reemplazado su brazo perdido con un Automail. El grupo de Edward ahora puede hacerle frente a Pride, el cual más tarde pierde el control sobre el cuerpo de Alphonse. Al ser casi derrotado, Pride devora a Gluttony para absorber su piedra filosofal y sus poderes.
Alphonse permite que Pride lo capture, de tal manera que Hohenheim los encierra a ambos en una cueva que él mismo transmuta, en la cual no hay luz y, por tanto, impidiendo que Pride utilice sus poderes. Mientras Alphonse permanece atrapado con Pride, Edward, Hohenheim, las quimeras, Ran Fan y Fu se dirigen a derrotar a Father, mientras que Greed se dirige a Central por su propia cuenta. Mustang se reúne con sus más fieles soldados y juntos secuestran a la esposa de Bradley, en un intento de realizar un golpe de Estado. May y Envy entran en la guarida de Father; el grupo de Edward también entra y deciden dividirse para cubrir mayor terreno. May, Edward, Zanpano y Jelso son atacados por marionetas a las que les fue inyectada piedra filosofal para que cobraran vida; Envy toma las piedras filosofales de las marionetas para recobrar su cuerpo. Kimblee encuentra a Pride y Alphonse y los libera, pero antes derrota a Heinkel, el cual al caer le da una piedra filosofal a Alphonse para que enfrente a Kimblee y a Pride.
Alphonse usa la piedra filosofal para pelear con Kimblee; eventualmente le entrega la piedra a Marcoh, quien la usa para curar a Heinkel. Posteriormente, la quimera ataca por sorpresa a Kimblee, mordiendo su cuello. Alphonse, Marcoh y Heinkel escapan con ayuda de Yoki, luego Pride absorbe a Kimblee. En los cuarteles generales de Central, Oliver Armostrong es atacada por Sloth y soldados aliados con Father, pero es ayudada por su hermano. De regreso en la guarida de Father, Edward y los demás se encuentran con Riza y Mustang, quien fácilmente derrota a las marionetas. Más tarde aparece Envy, que se revela como el asesino de Hughes, causando que Mustang pierda el control y lo derrote, devolviéndolo a su forma parasitaria. Antes de que Mustang pueda asesinarlo y cumplir su venganza, Scar, Edward y Riza lo convencen de no hacerlo. No obstante, celoso de la capacidad de los humanos de poner sus diferencias a un lado, Envy se suicida. De vuelta en los cuarteles generales, los soldados de Briggs irrumpen en la sala de mando con ayuda de Izumi Curtis.
Izumi y su esposo, Sig, se dirigen a ayudar a los Armstrong en su lucha con Sloth. De regreso en la base de Father, Hohenheim decide enfrentarlo solo, obligando al homúnculo a regresar a su forma original. En Central, Bradley regresa para enfrentarse a los opositores de Father, entre ellos Greed. A pesar de que Greed une fuerzas con los rebeldes, no logra lastimar a Bradley, hasta que el capitán Buccaner y Fu se sacrifican para herirlo de gravedad. Al mismo tiempo uno de los subordinados de Father activa un círculo de transmutación alrededor de Central, el cual absorbe a Alphonse, Edward e Izumi.
Bradley, tras ser herido por Buccaner, es atacado por Ling, y cae en un foso. Para honrar a Fu y Buccaner, Greed y Ling deciden unir fuerzas con los rebeldes para evitar que los subordinados de Father entren en los cuarteles generales. Mientras tanto en la base de Father, uno de sus subordinados —el mismo que activó el círculo de transmutación para absorber a los alquimistas— captura a Riza y le corta el cuello para convencer a Mustang de realizar una transmutación humana. Sin embargo, Darius, Jelso y May logran intervenir a tiempo; May cura a Hawkeye; Mustang es capturado por Pride y Bradley y es obligado a realizar la transmutación humana, lo que causa que quede ciego. Mustang aparece en el lugar donde fueron llevados Aphonse, Edward e Izumi —también allí se encuentran Father y Hohenheim—. Alphonse, quien desmayado se encuentra con su cuerpo real frente a la Puerta de la Verdad, decide no regresar a él por el momento debido a que su cuerpo es demasiado débil como para ayudar en el combate. Finalmente, Alphonse recupera la conciencia.
Father usa a los cinco alquimistas quienes abrieron la Puerta de la Verdad —Edward, Alphonse, Mustang, Izumi y Hohenheim— para activar el círculo de transmutación de Amestris y absorber todas las almas del país, luego abre una Puerta de la Verdad de donde sale una entidad llamada «dios», a la cual absorbe; Father obtiene un poder similar al de un dios, así como un nuevo cuerpo. Sin embargo, Hohenheim usa su piedra filosofal para regresar las almas de Amestris a sus cuerpos, lo cual debilita a Father. Por otro lado, Scar derrota a Bradley y activa un círculo de transmutación para contrarrestar el círculo de transmutacion de Father e incrementar los poderes alquímicos de sus compañeros; esto obliga a Father a retroceder. Los alquimistas siguen a Father a la superficie de Central, excepto Edward quien se queda para derrotar a Pride; tras vencerlo se dirige a la superficie para ayudar en la batalla contra Father. Una vez en la superficie los alquimistas son severamente heridos por un ataque de Father.
A pesar de la ayuda militar, el grupo de Edward es incapaz de detener a Father, cuya falta de poder para controlar a «Dios» le obliga a tomar las almas de las personas que lo rodean para recobrar su fuerza. Por otro lado, Alphonse, con la ayuda de May, se las arregla para transmutar su cuerpo y devolverle el brazo original a su hermano —ya que el Automail de éste se había roto—. Edward logra debilitar aún más a Father, quien se ve forzado a tomar a Greed del cuerpo de Ling, por lo que Greed usa esta oportunidad para que Edward lo destruya junto con Father; como resultado, Father es atrapado en la Puerta de la Verdad. Edward de nuevo se dirige a la Puerta de la Verdad para recuperar a Alphonse; Edward ofrece su propia Puerta de la Verdad —fuente de su poder alquímico— como pago para recuperar a su hermano, perdiendo toda habilidad para realizar alquimia como consecuencia. Hohenheim muere, al haber perdido el resto de su piedra filosofal. Poco después, los hermanos Elric regresan a Resembool. Luego de dos años, Edward y Alphonse se dividen para viajar por el mundo con el fin de ayudar a las personas que los ayudaron en su viaje.